多くの獣脚類（後肢で歩く肉食恐竜が中心）の前肢は３本指です。残りの２本は退化しています。しかし、初期の獣脚類の中にはこの３本指の他に２本の指の痕跡をもつものもあります。また、後期獣脚類であるティラノサウルスとこれに近い仲間になるとさらに指の数が減って２本指の前肢です。３本目の指となるべき根元の中指骨（人間では手のひらの部分に位置する骨です）が痕跡となってしまい、その先がないのです。
鳥類の翼は３本の指で構成されています。本数だけからみると、鳥類を獣脚類の一部と位置づける進化の観点から、何の問題もないように思われます。しかし、鳥類の３本の指が原型の５本の指のどれから由来しているかについては、鳥類の胚が卵の中で指を形成してゆく様子が恐竜の化石からの情報と合わないといわれてきたのです。
これは鳥類が恐竜から進化したのではないことを示す証拠だという考えも出ました（指以外の観点も入れた論文としては、文献1）。
指の骨格構造
図１は前肢の骨格構造の基本形です。
（図１）四肢動物前肢の骨格構造（基本形）
人間の場合であれば、手首の関節の先にある骨が、手根骨（手根骨）、その先の手のひらの中にある骨が中手骨（ちゅうしゅこつ）、さらにその先の指の骨が指骨（しこつ）です。
指の並びには前方、後方があり、前方から順に第１指、第２指、第３指、第４指、第５指（人間の指であれば、親指、人差し指、中指、薬指、小指にあたります）と呼びます。
後肢では、手根骨は足根骨（そっこんこつ）、中手骨は中足骨（ちゅうそくこつ）となります。指骨はとくに区別する時には後肢では趾骨（しこつ）です。
四肢動物の指の数はこの図に示した５本が前肢も後肢も基本形で、進化のうちにその数が減ることがあります。哺乳類では指の並びの前後両側から退化することが一般的で、ウマは大きな蹄（ひずめ）をもつ第３指だけで体を支えています。
なお、四肢の中で、前肢の前腕部（肘から手首）および後肢の下腿部（膝から足首）はともに軛脚（やっきゃく）と呼ばれますが、ここには２本の骨（前肢は橈骨（とうこつ）と尺骨、後肢は脛骨（けいこつ）と腓骨（ひこつ））があります。軛脚と胴体をつなぐ部分は基脚（ききゃく）と呼ばれ、前肢では上腕骨、後肢では大腿骨の１本づつの骨があります。
恐竜の進化と前肢の指の構成
恐竜の前肢の指はどのような構成になっているのでしょうか。もともと恐竜はワニ、さらにその前の両生類一般と同じく５本の指を持っていました。獣脚類の進化の中の鳥類に向かう途上で後方の２本の指が失われていくのですが、その様子は図２に示しました。こうして前方寄りの３本指しか持たないものが現れ、その中には始祖鳥も含まれます。アロサウルス（ディノニクスも同じです）と始祖鳥の指骨（図２の黄色の部分）の数は前方の指から順に２、３，４となっており、５本指の基本形（図１）の前方３本の指と同じです。
（図２）化石から得られた前肢の進化の様子 ----セイムリアは爬虫類に近いと考えられる両生類です。ワニもセイムリアと同じ５本指をもっています。
マウスにおける指の原基の運命の決定の仕組み
一方で、受精卵から成長してくる胚の中では指はどのように形づくられてくるのでしょうか。最初に四肢動物の指の発生の典型として、５本の指を持つマウスの場合をみてみます。
（図３）マウスの前後肢とニワトリの前肢の発生の比較 ---軸シフト説とフレームシフト説による解釈（この図では、各指の色がどのポジションの前駆細胞群から由来しているかを表示しています）
胚の中で肢のもととなる肥厚した部分は肢芽（しが）と呼ばれます。肢芽にはすでに前方、後方の違いがあり、後方の端にあるZPAという領域からはShh（Sonic hedgehog；ソニックヘッジホッグ）というタンパク質がつくられ、これが細胞の外に出た後、前方へしだいに薄くなる濃度勾配をもって分布します。ZPA（zone of polarizing activity）は「極性化の活性をもつ領域」の意味です。ソニックヘッジホッグ（文献2）という名前はゲームキャラクターからとられています。もともとヘッジホッグという名前は、ある変異体がショウジョウバエで発見された時に、その幼虫の体表がハリネズミ（hedgehog）のそれのように見えることから、その原因遺伝子につけられたものでした（文献3）。その後、脊椎動物で類似の遺伝子が見つかるたびに、○○ヘッジホッグという名前がつけられていったのです。
発生初期の肢芽の中で第１指から第５指までを形づくるもとになる細胞（前駆細胞）群の位置を、前方より順にポジション1からポジション5と呼ぶことにします。ポジション1にある前駆細胞だけは指（第１指）になるのにShhが必要ないということが知られています。一方、ポジション2～5の前駆細胞群がそれぞれ第２指～第５指を形成するためには、その場所でのShhの濃度と、その影響を受ける時間が重要です（文献4）。このうち、ポジション4と5の前駆細胞は確実にZPAの中に位置すること、つまり自身が盛んにShhをつくることがわかっています（文献4）。Shhの産生と濃度勾配は時間により変化してゆくことが知られています。Shhやその他の因子がかかわることにより、各前駆細胞群がその後に５本の構造の異なる指になる運命が決定されます（図３）。
前肢も後肢も、四肢の付け根から指までの遠近の軸（肢の長軸；付け根のほうが「近」、指側が「遠」）が形成されるにあたり、その軸の先端は５本の指の中では前方から４本目の指であるのが発生の基本形とされています。前肢では上腕骨、尺骨を通り４本目の指へ達します（図１の赤い点線）。軸の形成は四肢の付け根から先端に至るまでの軟骨細胞の凝集の様子を見ることでわかります。５つのポジションの中では、４番目の位置に最初に凝集がみられるのです。
鳥類の胚発生ではどうなっている？
問題は、鳥類の胚ではこの運命の決定はどのようになっているかです。
鳥類では後肢の指が４本に減っています。そして問題の前肢、つまり翼の指はさらに少なく、３本になっているのは最初に述べたとおりです。鳥類の中でもさらに本数が減ることもあり、例えば飛ばない鳥であるエミューの小さな翼の指は１本ですが、ここでは一般の３本指の鳥類の代表として実験によく使われているニワトリについて解説します。
鳥類の前肢の骨の構成は先ほどの図３の一番右の部分をご覧ください。
ポジション4が四肢の遠近軸を構成するのが５本指の場合の発生の基本形でした。３本指のニワトリでは、その軸が前から３本目の指だということが軟骨細胞の凝集の様子からわかります。軸形成の基本をあてはめるならば、この３本目の指がマウスの４本目の指に相当することになります。また、進化の中では指の消失は最も前方の指に起こりやすく、続いての消失は最も後方の指、ということで、前後両端から進むことが一般には多いことが知られています。これらのことから、ニワトリの３本の指はマウスでは第２指から第４指にあたるのだという考えです（文献5）。
つまり、発生学的にはマウスでは前肢も後肢もポジション1～5由来の５本。ニワトリの前肢ではポジション2、3、4由来の３本のみで、ポジション1と5からは指が形成されないという解釈です。
ところが、最初に述べたように、恐竜の前肢の化石からみると、進化の間に最も後方の２本の指がなくなったので、この立場からはニワトリ前肢の３本は前方から順にポジション1、2、3由来とみます。これでは話が合わないということになるのです。
この点を説明するための説がいくつか出されています（文献6）。その中で次の２つの説が代表的なものです。
軸シフト説とフレームシフト説
肢の最初の遠近軸を構成する指がポジション4由来であるのは絶対的なものではなく、現生の両生類の中にはこれがポジション2となっている例が知られているうえに、恐竜の前肢でも、ティラノサウルスの２本指、モノニクスの１本指は形態上、どれもポジション4由来の指ではありえないとされています（文献7）。そこで、鳥類の胚で最初の軸が観察できている場所はポジション4ではなくポジション3であり、化石情報と同じく３本指の正体はポジション1、2、3由来の指だという説明もなされてきました。鳥類では軸がポジション3の指に移行しており、なくなった２本の指はポジション4、5由来の指だという軸シフト説が提唱されていたのです（文献8）。
この軸シフト説とは別に、1999年には新たな考えが出されました（文献9）。ニワトリではポジション2、3、4からのみ指ができるが、生じた指の特徴はマウスの第１指～第３指（ポジション1、2、3由来の指）と相似なものに変わっているという説明です。初期の肢芽の中での指の前駆細胞群のポジションとそこから生じる指の形などの特徴には絶対的な１対１の対応があるわけではない、つまり、他のポジションから生じた指と同じような特徴をもつことがあると考えます。指の数が減るという方向に進化が向かう中で、残ったポジション2、3、4由来の指が新たに課せられた機能に対応するため、それぞれ一本ずつ前方にもともとあった指の形をとるようになったと考えるのです。指の数が減るだけでなく、指の形などの特徴（アイデンティティ；図３ではローマ数字で表示）を決める指令のパターンが１本ずつ、前にずれたという説です。フレームシフト説といいます。ニワトリの発生初期には、最も前方の指ができる位置のさらに前側に痕跡らしき構造が認められ、初期の指に発現する遺伝子がここでも発現しているという報告（文献10）があります。この構造の正体はまだ不明ですが、フレームシフト説を支持するものと考えられています。
恐竜から鳥類への進化の過程で、指の数を減らしつつ、もともとあったポジション1～3由来の指の構造が前肢の機能に必要であることからこうしたシフトが生じたのではないかというフレームシフト説ですが、哺乳類で指の数が減る場合には、獣脚類の前脚に求められていた機能は特に必要なく、シフトは起こらなかったということになります。
遺伝子の発現の様子や発生学の実験から得られた結果は何を語る？
鳥類の３本の指のアイデンティに関して、変異体の遺伝子発現パターンを調べて、フレームシフト説を支持する「鳥は恐竜の翼をもつ」と題する報告が2005年に出ました（文献11）。Hox遺伝子群は体の構造を作り上げる際に重要な役割をもっています。その中でHox13遺伝子はマウスでもニワトリでも、前肢、後肢の全ての指で発現します。一方、Hox12遺伝子はマウスの前肢、後肢ともに最も前方の指（ポジション1由来の指）以外の指で発現しています。ニワトリではどうかというと、前肢、後肢においても、やはり最も前方の指のみ、この遺伝子の発現がみられません。最も前方の指、そして続く２本目、３本目の指もニワトリでもマウスでもそれぞれ同じ特徴を持っていることがすでに知られていたのです。最も前方の指がポジション2由来とみなす立場からは、これはフレームシフトの裏付けとなります。そのうえで、この研究ではニワトリ変異体の観察をおこないました。後肢の最も前方の指の形成ができない変異体では、生えてくる３本の指全てにHox12遺伝子が発現していました。そして、本来ならば後肢の最も前方になる指のさらに前方に、２番目の指の形態を余分にもつ指ができる別の変異体では、その余分な指にはやはりHox12遺伝子が発現していることも明らかにしました。この変異体を使った実験は、Hox12遺伝子が最も前方に位置する指ならばいつも発現するものではないことを確認し、指のアイデンティティの指標にできることを知るために行ったものです。
Shhの働きを抑える薬剤をニワトリ前肢に投与すると、指の数が２本に減るが、その時には前方の指のHox12遺伝子発現がなくなることから、Shhの作用が変化すれば、こうした進化も起こりうるだろうと推測できます（文献12）
2011年、ニワトリの前肢と後肢の違いに注目した実験結果が報告されました（文献13）。ここでは移植実験とともに、色素をねらった箇所に注入し、この色素をもつ細胞の運命を追跡する方法が用いられました（一部はウズラの移植片を使用）。ニワトリの後肢の指は４本あります。マウスと同様にニワトリ後肢の指の運命が決まる時期には肢芽の中のZPAの領域の中に指の前駆細胞があり、これが最も後方の指（前方から４本目）になります。しかし、前肢ではどうかというと、初期の肢芽のZPAには最も後方の３本目の指になる前駆細胞が含まれているものの、指の運命が決まる時期にはZPA由来の細胞は軟骨部分になることはなく、前駆細胞はZPAからなくなっているという結果が得られました。一番簡単な説明は、前肢ZPA中にあったポジション4の前駆細胞群が、指の運命が決定される時期にはZPAの外の前方側に出て、Shhタンパク質の濃度がZPA外では最も高い場所で運命が決定される指、つまりマウスのポジション3由来の指（マウスの第３指）に相似の指になるというものです。ニワトリの前肢全体では、３本の指の由来はポジション2、3、4と考えます。
発生の中で指の運命決定の際にシフトが起こったとみるわけで、このシフトが進化の上で定着したということになり、先ほどの二つのシフト説のうち、フレームシフト説を支持しています。ニワトリ前肢でのポジション1由来の指の消失については、発生中の肢芽前方で細胞死が起こること、指を形成する領域が狭まることが関連しているのではという観察もその後に報告されています（文献14）。
同じ2011年にはオワンクラゲ由来の蛍光タンパク質の遺伝子Gfpを発現するニワトリを使った移植実験結果が報告されました（文献15）。色素注入法では長期間の観察ができませんが、この方法ならば蛍光を発する場所を追跡することにより、移植した細胞の運命をずっと追うことが可能です。この実験では前肢ZPA由来の細胞は 最も後方の３本目の指の後端部分に沿って存在するだけで、骨格部分には取り込まれることはないという結果が得られました。指の横断面を観察し、蛍光を発する細胞が指の内部の軟骨には入らないことを確認しました。このことから、ニワトリ前肢ZPA中のポジション4、5からは指ができず、残りのポジション1、2、3からのみ成長するという説明で、軸シフト説を支持しています。ポジション4、5由来の指の消失については、肢芽後方での細胞死と関連があるかもしれないと考えました。
ポジション1由来の指を失い、最も前方の指がポジション2由来の指のアイデンティティをもったままと考えられる肢の例があります。４本指のウサギの後肢です。ウサギの後肢、ニワトリの前肢、そしてマウスの前後肢の指におけるHoxD遺伝子群のいくつかの発現の様子を比較することにより、ニワトリの３本指のアイデンティティはフレームシフト説に合うという報告が2014年に出ています（文献16）。ここでは、Shhの作用を阻害する物質を用いて指の数を２本に減らした場合、その２本の指の運命が前方へ移行したことを報告し、Shhの働きに関係する変異が進化の中でのフレームシフトのメカニズムとなりえるとしています。文献12の結果を補強したものです。
リムサウルスという恐竜の位置づけ
ここで2009年に報告されたリムサウルス（学名Limusaurus inextricabilis）について触れます。中国で発見されたジュラ紀のこの恐竜は、最も前方の位置に痕跡にまで退化した指、そしてそこまでは進まないものの、後方にはかなり退化した４本目の指を持っていたのです（文献17）。これは恐竜においても哺乳類と同じく前方、後方両側から指の退化が進みうることを示しています。そして、この論文の著者たちは３本指の前脚を持つ恐竜全般について、その３本はリムサウルスのような指の構成を経た後にポジション2、3、4由来となった可能性を主張しました。複数の指がまるごと一気に前方の特徴にフレームシフトしたのではないという立場です。著者たちの系統樹上の解釈では、この仮説にしたがう場合に最も少ないステップで進化を説明できるというのですが、リムサウルスではかなり退化しているポジション4由来の指が鳥類への進化では再び明確な指になることを想定しています。この逆戻りは否定できるものではありません（文献18）。しかし、鳥類へ至る経路のメインストリームにはリムサウルスは位置していない（文献19～21）という見方が一般的なものになります（図２）。
遺伝子発現パターンを詳細に調べると
最近では生物の体の一部における遺伝子の発現の様子を網羅的に調べることができるようになっています。指のアイデンティティについて、こうしたデータは何をもたらしてくれるでしょうか。
2011年にはニワトリの指の形づくりの運命が決まった後の時期における前肢、後肢の各指での多くの遺伝子の発現パターンを調べた結果が出ています（文献22）。ここで扱った遺伝子の数は14,692にのぼります。その発現パターンを比較することによって、指どうしがどれほど類似しているか、あるいは相違しているかをみたのです。
するとニワトリの前肢と後肢の一番前の指は類似性が高く、両者は相同であるとみなすことができました。しかし、２番目以降の指は発生段階による変化をみても、どの指とどの指が相同であるかは判別できないような状態であることがわかりました。ここでの著者たちの結論は、前肢の１番目の指はポジション2由来でありながら、後肢ポジション1の特徴をもつ指に成長すると考える一方、前肢のより後方の指については、基本的特徴がそのままポジション間で移行したと解釈するような単純化はできないというものです。２番目の指も３番目の指も、それぞれが前肢と後肢の間で相同だという単純な関係ではなく、新たな指形成の過程ができたのではないかということです。いろんな遺伝子の場所と時間による発現をともなう指の形成は、進化の中でダイナミックに推移しうるであろうことがこの結果からわかります。
最終結論は得られるのか？
鳥類に至る指の進化を説明するためには、軸シフト説とフレームシフト説、そしてリムサウルスに関連して出された説以外にも複数の説が提唱されています（文献6）。今後の化石の発見、解析と発生学の進展により、さらに秘密が解き明かされてゆくことでしょう。はたして、この問題の詳細にいたるまでの最終的な結論は得られるのでしょうか？
こうした問いは、指の問題に限ったことではありません。進化上の問題を取り扱う中で、多くのデータが得られ、ある生物の形態と機能の変化が起こったとされる最も確からしい道筋の候補が仮に１つに絞られてきたとしましょう。しかし、それが実際に起こったことかどうかを確認するには、その生物を生きている状態で観察したり、遺伝子の発現パターンなどを調べるだけでなく、発生の途中で操作を加えるような実験を行う必要もあります。実際に起こったことは、想定した過程よりもっと回り道をしていたり、未知の仕組みがはたらいていたということなどがあっても不思議でないからです。もちろん、これは進化に関わる話だけの問題ではありませんが、特に絶滅した生物についてはこの点、どうにもなりません。
また、一般に科学の世界では、それまでの解釈では説明できないデータが得られ、決着したと考えられていた現象の説明の再考が必要になることも頻繁に起こります。こうした繰り返しで、私たちの知識は新しい謎と課題を取り込みつつ拡大してゆくといってよいのでしょう。
太古の生物の進化に関する問題には、時間を遡っての観察、実証ができないという大きな壁は確かにあります。しかし、新たに発掘される化石や、日々進歩する技術によって、かつては思いもよらなかった発見が報告され、進化発生生物学のような知識の体系化も進んできています。生命、そして地球環境の歴史を遡ってみることは、現在を考えるうえでもとても大切です。
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